题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
慢性炎症是衰老的主要标志之一，被称为炎症衰老（inflammaging），是多种年龄相关疾病的主要驱动因素。
热量限制（CR），是指在不剥夺生物体必需营养素的情况，保证不发生营养不良，限制每日摄入的总热量。目前，热量限制是已知最有效的延长寿命非药物干预手段，已在多种物种模型中证实。然而，热量限制在人类中延长寿命的分子机制仍不完全清楚。
补体系统是先天免疫的重要组成部分，负责调节炎症、维持组织稳态等，其通过经典、凝集素、代替途径三条通路激活，最终汇聚于补体3（C3），C3被C3转化酶切割，产生补体蛋白C3a（促炎）和C3b，调节炎症反应。多项研究显示，C3和C3a水平随衰老显著升高，且C3水平与长寿呈负相关。
以往研究显示，肝脏是C3的主要合成部位，脂肪组织（包括脂肪细胞和巨噬细胞）也能局部产生C3，巨噬细胞激活是炎症衰老的重要驱动因素，但尚不清楚巨噬细胞来源的C3在衰老中的作用机制。
2026年4月13日，美国耶鲁大学医学院研究团队在" Nature Aging "期刊上发表了一篇题为" Exoproteome of calorie-restricted humans identifies complement deactivation as an immunometabolic checkpoint reducing inflammaging "的研究论文。
研究显示，饭吃八分饱，可抑制补体系统中补体蛋白C3a，从源头上降低衰老相关慢性炎症，从而延缓衰老。动物模型证实，注射C3a中和抗体，仅需3天即可显著降低炎症水平，直接模拟热量限制的抗炎延寿效果。
研究指出，未来，或可通过抑制C3a，来模拟热量限制，实现无需节食的「热量限制模拟、延长寿命」干预策略，研究解锁了热量限制延寿的核心密码。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队首先从人类出发，分析了美国CALERIE-II临床试验中42名健康中年人数据，他们进行了为期两年的14%热量限制干预。
血浆蛋白质组学分析发现，热量限制显著降低了补体蛋白C3a的水平，并显著延缓了脂肪组织的蛋白质组学衰老，而对其他器官（如心脏、肾、肌肉等）影响不明显，提示脂肪组织可能是热量限制发挥抗衰老作用的关键器官。
进一步分析发现，随着年龄增长，人类和小鼠体内C3a均显著升高，但其主要来源并非肝脏，而是内脏脂肪组织。
单细胞测序发现，C3a主要来源于内脏脂肪组织中的一种特定巨噬细胞亚群：年龄相关巨噬细胞（AAM），这种细胞在老年小鼠的内脏脂肪中大量扩增，且不表达经典衰老标志物，通过C3a与其受体C3AR1的自分泌信号，激活ERK-STAT3炎症通路，持续释放促炎因子。
重要的是，在老年小鼠（相当于人类60岁）中进一步证实，直接向内脏脂肪注射C3a中和抗体，仅需3天即可显著降低炎症水平，并改善了免疫细胞功能，模拟了热量限制的抗炎延寿效果。
此外，研究还发现，两种已知可延长小鼠寿命分子，如FGF21过表达和PLA2G7的缺失，均能降低C3a水平，提示C3a是多种延寿干预的共同靶点。
抑制C3a可抑制炎症衰老（图源：论文截图）
研究指出，目前，已有FDA批准的C3抑制剂（如pegcetacoplan）用于治疗年龄相关性黄斑变性等疾病，未来有望被「老药新用」用于延缓衰老，通过抑制C3a，来开发无需节食的模拟热量限制、延长寿命的干预策略。
综上，这项研究揭示了热量限制延寿的核心密码，证明了抑制C3a可用于减缓炎症衰老，为开发「模拟热量限制延寿」的抗衰老药物提供了重要靶点。
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